m6A作为真核生物mRNA中最普遍的转录后修饰形式，通过调控RNA剪接、翻译和稳定性等重要过程，影响细胞命运。该修饰由METTL3/METTL14/WTAP组成的核心甲基转移酶复合物催化，可被FTO和ALKBH5等去甲基化酶去除，并由YTH结构域家族蛋白（YTHDF1/2/3）和IGF2 mRNA结合蛋白（IGF2BP1/2/3）等阅读蛋白进行识别。既往研究表明，m6A修饰通过靶向Orai1、Ripk1等基因调控T细胞存活，并通过ITGB1介导酸性肿瘤微环境中的T细胞浸润，同时影响肿瘤细胞对抗PD-1免疫治疗的反应性。然而，T细胞内通过m6A修饰调控抗肿瘤免疫的具体靶基因尚未明确。
PD-1作为细胞表面免疫检查点分子，既调节适应性免疫应答，又促进肿瘤免疫逃逸。尽管针对PD-1/PD-L1的抗体药物已成为多种癌症的标准治疗方案，并显著提升患者生存率，但仍有大量患者临床响应不佳，亟需深入解析PD-1的调控机制。目前关于PDCD1基因调控的研究多集中于转录层面及翻译后修饰，其在转录后水平是否受m6A修饰调控及其潜在功能仍待进一步探索。
近日，必威betway中文官网生科院高山教授团队在Cancer Research杂志在线发表了题为METTL14 Enhances Anti-Tumor Immunity through m6A-dependent loss of PD-1的研究论文，为改善肿瘤免疫治疗提供了新的理论依据和治疗策略。
研究人员基于公共数据库分析，证实PDCD1基因的编码区（CDS）和3'非翻译区（3'UTR）均存在m6A修饰富集。进一步研究表明，甲基转移酶复合物成员METTL14和去甲基化酶ALKBH5共同调控PDCD1的m6A修饰水平及其mRNA和蛋白表达，而YTHDF1/2/3阅读蛋白以m6A依赖方式介导PDCD1 mRNA的降解过程。通过构建T细胞特异性基因敲除小鼠模型，在体内验证了METTL14通过m6A修饰调控PD-1表达的分子机制。
该研究发现METTL14缺失会导致CD8+ T细胞功能受损和肿瘤生长加速，临床数据分析显示METTL14与PDCD1表达呈负相关，且与PD-1免疫治疗耐药性密切相关。尤为重要的是，研究团队采用METTL3-METTL14复合体降解剂WD6305与抗PD-1抗体联合治疗，展现出显著的协同抗肿瘤效果。这一发现为克服肿瘤免疫治疗耐药性提供了创新性的联合治疗策略，具有重要的临床应用前景。
综上所述，此项工作揭示了T细胞中PDCD1存在m⁶A依赖性调控机制，并证实了METTL14-PD-1轴在抗肿瘤免疫中的重要作用。这些研究结果为靶向T细胞的潜在免疫治疗策略提供了新的视角。
METTL14-YTHDF1/2/3-PD-1轴调控T细胞抗肿瘤免疫作用的模式图
必威betway中文官网与贵州大学联培博士研究生黄畅为该论文第一作者，高山教授为该论文最后通讯作者。(生科院）
论文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0065
